Lo que debe conocer sobre los cuatro candidatos vacunales cubanos contra la COVID-19

¿Por qué en Cuba se trabaja en cuatro candidatos vacunales y no se concentran los esfuerzos en uno de ellos?, preguntan algunos. Al respecto, el doctor Eduardo Martínez Díaz, presidente de BioCubaFarma, explicó que desde que surgió la epidemia en China se pensó en desarrollar una vacuna, pero cuando se convirtió en pandemia “aceleramos todo ese proceso”.

“Hicimos un diseño donde habían muchas más propuestas de las que hoy trabajamos. A partir de nuevas informaciones y experiencias, se fueron descartando variantes iniciales y nos concentramos en estos cuatro candidatos vacunales que se encuentran en ensayos clínicos en humanos”.

Estos cuatro candidatos, especificó, utilizan el mismo tipo de antígeno. “Este virus tiene en su superficie una proteína, llamada la espiga, y si lo vemos de manera más detallada vemos el dominio que se une al receptor de la célula donde después el virus se incorpora”.

Desde un inicio, prosiguió, se vio en los experimentos que cuando se logra bloquear con anticuerpos esa región se inhibe la entrada del virus a la célula. De ahí que despertar una respuesta inmunológica contra esa región podría ser efectiva entonces en neutralizar el virus y evitar que penetre en la célula.

“Por tanto, trabajar con este antígeno fue la apuesta que hicimos en la organización”, significó el presidente de BioCubaFarma.

 

El doctor explicó que se empezó a insertar toda la información genética en bacterias, levaduras y células de organismos superiores (mamíferos). “La de bacterias las descartamos en las pruebas porque los niveles de inmunocidad no eran los requeridos. Pero la variante en levadura y en células de mamíferos sí despertaba una variante inmunológica adecuada”.

“Como tenemos la capacidad de producir en el Centro de Inmunología Molecular esta proteína de mamífero y en el CIGB la de levadura, decidimos ir en paralelo en la obtención de este antígeno”, acotó.

Las vacunas se diferencian entre ellas en la formulación. “Las del Instituto Finlay utilizan este antígeno de células de mamíferos en varias formulaciones y las del CIGB en otras dos”.

Recordó que son formulaciones que forman parte de plataformas que ya habían usado en otras vacunas, “que tienen demostrada efectividad y seguridad”.

El presidente de BioCubaFarma informó que “las vacunas marchan bien”, pero todavía no podemos decir que son efectivas, “por eso hay que continuar los estudios”. “No podemos apostar por una variante y que después los estudios no den los resultados esperados. En ese caso, tendríamos que empezar de nuevo”.

Otra razón que sustenta la decisión de avanzar simultáneamente en los cuatro proyectos, es que si se lograra que una de las vacunas del Finlay y la del CIGB fueran efectivas, “tendríamos capacidad para al mismo tiempo producir mucha cantidad de vacunas”, explicó.

Aseguró que ya se tiene incluso programado cómo ir incrementando las cantidades de vacunas por mes, hasta diciembre, entre el Finlay y el CIGB. “Una vez que tengamos los resultados vamos a tener dosis de vacunas para comenzar una vacunación y nuestro país será uno de los primeros que podrá inmunizar a toda su población”, reiteró.

Además, argumentó, una de estas variantes puede ir destinada a, por ejemplo, el fenómeno de los convalecientes que tienen bajos niveles de respuestas. “Hay vacunas que estamos evaluando en diferentes dosis. Por ejemplo, a lo mejor la de los niños es de 25 mg. La de la hepatitis-B, los niños utilizan 10 mg y los adultos 20. Y así para después posicionarlas según los grupos etarios”.

Ante el actual rebrote de la enfermedad en Cuba, muchos se preguntan por qué el país no adquiere alguna de las vacunas producidas ya por otros países, hasta tanto finalicen los proyectos de la Isla. Martínez Díaz subrayó que no hay suficiente cantidad de vacunas. “Hasta la fecha solo se han aplicado 108 millones de dosis, lo que significa que solo se han vacunado un poco más del uno por ciento de la población. Los países que más han vacunado son Estados Unidos y China. Solo 13 países han aplicado más de un millón de dosis de vacunas”.

“Vemos en las noticias que hay incluso contratos preestablecidos que se hicieron anteriormente que no se están cumpliendo”, agregó el experto.

Estimaciones apuntan a que el ritmo de vacunación que vamos hasta ahora se requerían 21 años para vacunar a toda la población mundial. “Por supuesto que ese ritmo se va a incrementar a medida que estén disponibles más dosis de vacunas”.

El experto hizo alusión también a los precios a los que se están comercializando las vacunas actualmente. “En datos que hemos conocido, en compras públicas de grandes cantidades, las dosis varían entre 10 y 35 dólares. Es decir, para inmunizar a un millón de personas que necesitan dos millones de dosis, hacen falta (multiplicando por 10) 20 millones de dólares. Esperemos que los precios bajen para que tengan acceso los países más pobres”.

Otra de las ventajas de los candidatos cubanos, abundó Martínez Díaz, es que no requieren de grandes cadenas de refrigeración, como la Pfizer-BioNTech, sino temperaturas de dos a ocho grados que son las típicas en esta industria.

“Otra de las ventajas de nuestras vacunas, con respecto a otras que en estos momentos se están utilizando, es que con la aparición de las nuevas variantes del virus ya se está hablando de implementar una tercera dosis y hay algunas de esas vacunas aprobadas que no pueden aplicar una tercera dosis. En el caso de las nuestras es posible aplicar dosis sucesivas de refuerzo”.

Al intervenir en el espacio televisivo, el Dr. C. Vicente Vérez Bencomo, director general del Instituto Finlay de Vacunas, destacó que hay cientos de trabajadores de la ciencia y la salud cubanos que no descansan frente al desafío de lograr una vacuna contra la COVID-19, y que merecen todo el reconocimiento.

“En términos sencillos, para que la población comprenda, lo que estamos intentando hacer nosotros con nuestros candidatos vacunales, es impedir que la llave que tiene el virus, logre abrir el ‘candado’ de la célula, es decir penetrar en esta”.

Vérez Bencomo ilustró que se aspira a que se generen anticuerpos, y estos, simplemente “molesten” a esa llave y no permitan que esta abra la cerradura. “Las vacunas serán mejores en la medida que induzcan más anticuerpos, y que estos sean funcionales”, dijo.

Al referirse al amplio espectro de convalecientes existentes en el país, que van desde los asintomáticos, hasta los graves, cada uno con una respuesta inmune diferente, el experto señaló que las personas que terminan la enfermedad pueden quedar unos con muy bajos títulos de anticuerpos, mientras que otros desarrollan niveles elevados de títulos de anticuerpos.

“Lo que se le pide a las vacunas es que al menos lleguemos a niveles de anticuerpos suficientemente capaces como los que tienen los convalecientes. Ese es el reto, ser tan buenos como la enfermedad induciendo una respuesta inmune, al menos a la media de las personas que mejor han respondido”, explicó.

¿Dónde estamos con Soberana 01 con respecto al reto de inducir una respuesta inmune a niveles adecuados?

Dijo que en el caso de este candidato vacunal se llegaron a estudiar cinco formulaciones, porque se necesitaba ajustar las cantidades de cada uno de los componentes para observar con cuál se lograba maximizar esa respuesta inmune.

De acuerdo con el director general del Instituto Finlay de Vacunas, el ensayo Soberana 01, que está concluyendo, incluyó 60 sujetos divididos en tres grupos que inducen anticuerpos en diferentes niveles.

“El ensayo Fase I, que en total incluyó 100 personas, demostró que el candidato vacunal es muy seguro”, dijo.

Pero, agregó, se necesitaba ver cuán buena era la vacuna induciendo una respuesta inmune para seleccionar con cuál de esas fórmulas se avanzaría. Entre el 80-90% de las personas tiene una inducción de anticuerpos contra el virus, lo cual se consideró como un resultado positivo, expuso.

De esos tres grupos, se decidió que el de menor dosis recibiría una tercera dosis, luego de la cual prácticamente todas las personas que participaron en el ensayo se movieron hacia los niveles de mejor respuesta inmune. “Alrededor de un 95% de los participantes respondieron con anticuerpos”, resumió el experto.

Aclaró que no se trata solo de responder con anticuerpos, sino que estos tengan la capacidad de bloquear la “llave” con la que el virus infecta la célula, pero es un primer elemento fundamental. De ahí que, sostuvo, hay un primer objetivo logrado.

Con esa tercera dosis, y a partir de la aparición de cepas mutantes que disminuyen la capacidad neutralizante del suero, se planteó la necesidad de explorar antes de pasar a la fase II, qué ocurría con la capacidad de bloquear la “llave”, para lo cual se desarrolló un ensayo.

Ello arrojó, refirió, que “luego de la segunda dosis hay un por ciento importante de personas que inhiben bien esta llave, pero luego de la tercera este número es superior”.

Tales criterios permiten pasar a una Fase II-III, aseguró el experto. “Una vez que completamos el estudio se le decidió poner una tercera dosis a todos los participantes, para ver en cada grupo cuál respondía mejor después de la misma, y a partir de ahí ya estaríamos en condiciones de pasar a la fase II-III de ensayos clínicos con este candidato”.

El director general del Instituto Finlay de Vacunas informó que esta fase II-III debe comenzar en el mes de marzo. “A partir de la incidencia que estamos teniendo del virus en el país se debe mover entre las 40 000 y 50 000 personas”, comentó.

Vérez Bencomo resumió que Soberana 01 ha avanzado satisfactoriamente y está concluyendo la Fase I de ensayos clínicos con resultados muy positivos. “Tenemos más de una fórmula que funciona muy bien y por lo tanto tenemos que tomar la decisión de si nos vamos a ir con una o más fórmulas a la siguiente fase en el mes de marzo”.

Sobre Soberana 02, si bien inició la Fase I de ensayos clínicos más tarde que Soberana 01, avanzó más rápido, refirió el director general del Instituto Finlay de Vacunas.

“Su ensayo Fase I mostró que es una vacuna muy segura, lo cual permitió pasar a la fase II”.

“El segundo criterio importante que nos permitió avanzar a una segunda fase, es que se pudo comprobar que después de una primera dosis ya hay un número importante de personas que responden con títulos de anticuerpo. Ello es un criterio de éxito, porque si bien esos niveles de anticuerpos no son suficientes para proteger que haya una respuesta en la primera dosis, es muy positivo y nos permite pasar a una segunda fase sin que concluya totalmente la primera”, explicó.

Agregó que más del 70% de las personas en el ensayo Fase I mostraron una fuerte respuesta celular específica contra el virus a la vacunación, lo cual ocurre fundamentalmente con Soberana 02.

De acuerdo con Vérez Bencomo, la respuesta de anticuerpos, cuando se acompaña con la respuesta de las células, es mucho más efectiva, y además genera memoria.

Comentó que ya se inició una Fase II A con 100 participantes en dos grupos de 50 personas, en la cual incluyó además población hasta 80 años, y su respuesta fue similar a la de la de los sujetos entre 19 a 59 años.

Respecto al desarrollo de los candidatos vacunales Mambisa y Abdala, la Dra. C. Marta Ayala Ávila, directora general del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), explicó que la institución puso en función de la creación de vacunas todos sus productos y moléculas.

El equipo, destacó, “no descansa para trasladar los resultados lo más rápido posible a la salud del pueblo” y valoró que una vacuna podría tardar 12 años en ponerse en los sistema de salud, “pero en tiempos de pandemia se trabaja diferente”.

Dijo que la industria estaba en condiciones de asimilar el conocimiento y plantearse hacer vacunas, al tiempo que subrayó la amplia experiencia del Instituto Finlay y del CIGB.

A la par, continuó, se ha continuado trabajando en productos vacunales también de interés para la salud pública, como los destinados al dengue, zika, VIH e inmunoterapias activas contra el cáncer.

Ayala Ávila argumentó que debido a esa amplia experiencia en manejo de ingeniería genética, se pudo diseñar estas moléculas o proteínas, en tanto el amplio desarrollo en plataformas de diseños informáticos, permitió la creación de diferentes formulaciones.

A su vez, se ha utilizado casi cualquier organismo vivo, excepto el hombre, para expresar estas proteínas, lo cual ha posibilitado desarrollar los candidatos vacunales cubanos.

El CIGB, explicó la directiva, se planteó el desarrollo de dos candidatos vacunales de subunidades, que se gestaron a partir del trabajo y estudio de un grupo de expertos.

Además de estos proyectos, el CIGB continúa la investigación con otras moléculas a partir de la capacidad de sintetizar péptidos y también se sumó al estudio de los fenómenos de las mutaciones que han aparecido.

“Hemos tenido la capacidad de diseñar un gen que contiene estas mutaciones y que será puesto en el mismo sistema para producir esta proteína y evaluar cómo las respuestas de nuestras vacunas podrían ser capaces de combatir estas mutaciones”, abundó.

Ayala Ávila explicó que el candidato Mambisa (CIGB 669) explora la vía intranasal, que también participa en la respuesta inmune del organismo ante la presencia del virus. “En ese caso creamos la formulación en forma de spray y buscamos no solo estimular la respuesta de anticuerpos, sino también de células T, otra forma interesante de combatir el virus”.

La especialista comentó que desde el inicio se planteó un esquema de inmunización con tres dosis, aunque se establecieron dos pautas: una inmunización corta en intervalos de seis, 14 y 21 días, y una larga en la cual se aplicaría el candidato vacunal el día cero, al día 28 y al día 56. “En el caso del camino corto, nos permite conocer más rápido qué sucede en los individuos que reciben la vacuna”

Este estudio cumple su Fase I en el Centro Nacional de Toxicología y tiene 88 voluntarios divididos en cuatros grupos. Su fecha de inicio fue el 7 de diciembre de 2020 y ya es posible hablar de algunos resultados. Entre ellos, la Directora del CIGB mencionó que el estudio ya se encuentra en su día 56 y todos los voluntarios recibieron las tres inmunizaciones.

“Hasta el momento se ha demostrado que las dosis son seguras y bien toleradas, y solo hemos tenido reacciones leves, asociadas a las vías de administración y que se resuelven de manera espontánea. Ahora estamos en una intensa actividad analítica para determinar la inmunidad inducida y proponer avanzar a la Fase II, siempre sin violar los protocolos establecidos”, comentó.

Por su parte, el candidato vacunal CIGB 666 Abdala sí utiliza la vía intramuscular. En él el instituto de investigación aprovechó una amplia investigación respecto a la Hepatitis B para crear la formulación que induce una respuesta sistémica y de células T. Asimismo, este ensayo evalúa la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna.

Como mismo sucedió con Mambisa, el estudio con este candidato también inició el 7 de diciembre de 2020, en este caso con 132 voluntarios divididos en seis grupos. Hasta el momento, todos los participantes han recibido las tres dosis de vacunación.

“Cuando evaluamos la respuesta inmune, encontramos que todos los individuos tenían capacidad para responder a los anticuerpos RBD. Asimismo, el candidato vacunal fue capaz de inhibir la unión de la RBD a su receptor. También descubrimos que en el 86 por ciento de los que recibieron la mayor dosis desarrollaron valores de anticuerpos hasta cuatro veces superiores a los que tenían antes de la vacunación”, aseguró.

De acuerdo a estos resultados, ya se avanza en la Fase II con este esquema de inmunización, una etapa que tiene lugar en Santiago de Cuba y debe concluir en marzo de 2021. De hecho, entre lunes y martes de la actual semana ya se vacunaron 330 de los 660 voluntarios, los cuales tienen entre 18 y 80 años de edad.

A pesar de estos resultados con los esquemas cortos, Marta Ayala aseguró que en ambos candidatos se mantienen los estudios en los esquemas largos. La Fase III de los estudios están pactadas para llevarse a cabo entre marzo y mayo de 2021, mientras el centro se prepara para producir mayores dosis de vacunas, sobre todo a partir de las alianzas con los Laboratorios Aica.